慢性房颤主要危害包括导致生活质量下降、心衰和卒中致残,当然了事实上对很多种生理功能都是有危害的。出现心衰后如果不能转复窦性性心律心衰往往控制不满意,预后较差。由于心衰和房颤均比较多,二者有相似病因并且互为诱因,因此很容易存在于同一患者,严重威胁健康。2004年即有研究表明导管消融对这类患者的房颤同样有效,3年前对比研究证实导管消融恢复窦性心律对这类患者的效果明显优于房室结消融+双心室同步化起搏治疗,肯定了导管消融对此类患者无与伦比的功效。我们中心也于2004年与国际同步开展了伴有心衰患者房颤的导管消融,奇迹般的效果更加坚定了我们的信心。 小李29岁,男,慢性房颤,出现心力衰竭1个月,逐渐加重,夜间阵发性呼吸困难,有酗酒史。血压90/70mmHg,HR110次/分,左房 40mm、左室舒张末径60mm、LVEF40%。发现房颤后戒酒,心室率控制不满意、症状控制不满意。导管消融经过:双侧环肺静脉消融肺静脉电学隔离,之后进行了激进的碎裂电位消融,静脉点滴胺碘酮后恢复窦性心律。已经随访7年,术后2月发作一次房速自行转复窦性心律,术后6年发作第二次房速药物转复窦性心律。现基本心律为窦性心律,心脏结构、心脏大小和心脏功能均正常。消融前后心房直径分别为56mm和38mm、左心室舒张末内径分别为61mm和48mm、左室射血分数分别为40%和55%,NYHA心功能分级分别为IV级和I级(正常),完全是一个正常的心脏。评论:此患者如果没有通过导管消融恢复窦性心律,预后较差、预期寿命较短,而导管消融恢复窦性心律之后完全成为一个健康人。下图为左心房环肺静脉消融、CFAE消融和三尖瓣环峡部消融。
安林佳楠,26岁。10余年来因预激综合征--阵发性室上速在不同地方经历了3次失败的导管消融,据患者介绍第一次经历4小时消融未能成功,第二次短暂成功之后即发作,第三次经历了四个小时没有标测到消融靶点在什么地方,一次比一次难啊。 患者渴望根治,今年经当地医生介绍来到我院并进行了第四次导管消融,毫无疑问该B型预激综合征肯定很特殊,一定是右侧心外膜旁路,对此类预激综合征消融1996年我们就有独创的、简单有效的技巧,每当遇到此类疑难杂症我们往往轻松取胜。但是,该患者却进行1个多小时的标测和消融才获成功,其中缘由以前少见,即在心室起搏下标测最早逆行心房激动点时把多处心室波当成逆行A波,哈哈实在是稀罕,尽管俺认为对这类心外膜旁路俺是最有经验的,直到今天还遇到以前没有遇到的问题,很愿意推荐给同道。当好医生不容易,干到老、学到老、实践到老,一点都不含糊。下面为消融前心电图(可见预激)、消融后心电图(预激消失)、及方向错误的CARTO(逆行“最早心房激动点”在瓣环)和方向正确的CARTO(逆行最早心房激动点在右房后外侧壁)及消融部位X线影像,可见导管倒U字塑性,贴靠很好,这是1994年我们马长生主任开始创用的技术。
房间隔堵闭术后很多患者会出现房颤,但是房间隔是房颤导管消融的必经之路,因而这些房颤患者的导管消融以前被认为无法进行。近年,综合应用我们多种成熟技术(下腔静脉造影技术、RAO房间隔穿刺点定位技术、球囊扩张技术等),天堑变通途,安全顺利地对这些患者进行了堵闭术后房颤的导管消融术。房间隔堵闭术后最短多长时间可以行导管消融术目前并没有很多的资料,我们完成的此类消融术房间隔堵闭术均在半年以上,因此我们仅限于房间隔堵闭术半年以上者。下面为1例先天性心脏病房间隔缺损Amplatzer伞堵闭术后持续房颤的导管消融(术者马长生等)。手术过程如下:(1)下腔静脉造影指示下房间隔穿刺术,房间隔鞘管的穿刺鞘不能进入左心房(2)4.0mm PTCA 球囊扩张(3)房间隔鞘管进入左心房(4)用CARTO盐水灌注导管、采用2C3L消融策略进行房颤消融!!!!! 这个操作过程中有较多操作注意事项,模仿此操作者最好和我们有个交流,或者以后我再发布更加细节的注意事项。图1 房间隔穿刺过程 A B穿刺针穿过房间隔堵闭伞(A: RAO ,B:PA),但是扩张管不能进入左心房 CD 用4.0 PTCA球囊扩张房间隔(分别为RAO和LAO) EF 消融导管在左心房内消融图2 CARTO图 2C3L消融策略
近10余年遇到过20多例类似患者,Holter多数导联貌似室速或室颤,实际上都是干扰导致的假像,鉴别要点是多数在胸456导联可以见到规律的室上形的QRS(见一下组合图)。因此,有时仅仅凭具有较少导联的Holter就更难判断了。
登山等运动会损伤关节,但是“半个山”之行还是对这个问题有些疑问。 半个山是位于腾冲清水乡的一个寨子,位于海拔1800米的小山之巅(腾冲县城海拔1640米),有70来户人家,400多口人,从前这里的人主要工作是淘洗硫磺,早上下山、晚上登山回家,前者需要半个多小时,后者需要一个多小时,日复一日。如今产业发生了很大的变化,很多人在山下的县城或者旅游点工作,尽管现在汽车可以开到山顶,善于运动的人们还是走着同样的山路。 我想这里的人们应该关节毛病很多见吧,其实不然,在下山时遇到当地老乡,当我问他们寨子里的老年人有没有关节毛病时他们异口同声-没有,并且补充道我们这里人天天运动,关节不会出毛病。 想到位于大平原的中原农村,农民其实现在已很少运动,但是关节毛病比比比皆是。寨子里的小学教学楼(飞虎队纪念教学楼)
古代养生概念中“卧如弓”不知道是从什么年代形成的,但是确有非常重要的意义,尤其是对于改革开放以后吃饱吃胖的人们。 “卧如弓”毫无疑问是侧卧弯屈状睡眠姿势,平卧和俯卧无法如弓,看看所有的睡佛都是右侧卧位。解释有很多种,包括不压迫心脏、有利于循环、属于胎儿时期的自然体位等等一大堆,不过最重要的还是这个体位能明显减轻鼾症和睡眠呼吸暂停。严重呼吸睡眠暂停时貌似酣睡,实际上睡眠质量极差,整个睡眠过程就像有人用绳子勒住脖子一样,严重缺氧,危害无穷,可导致高血压、导致房颤、增加猝死风险及各种生理功能障碍,还有一条比较重要的危害是白天打瞌睡,白天驾车时会睡着,有增加交通事故的风险。 哪些人容易打呼噜呢? 肥胖、特殊脸型、饮酒后、咽喉部疾病等等。 严重者需要呼吸科或耳鼻喉科专业诊疗,不过对于多数人睡如弓会使这些人的症状明显减轻,但是根本上还是要减体重、戒酒等等。 由此推测“卧如弓”应源于唐代,那时以胖为美,估计睡眠呼吸暂停比较多。
成人或者老年人用药如果保存不当,可被幼儿误食,有些药物1-2粒(匙)就会有致命威胁(被称为one-pill-can-kill,或者one-pill killers),家有幼儿者要妥善保存药物,避免误食。常见的14种药物如下:(不过,除此之外很多药物都可能有此危险)(1)铁剂 包括铁剂、含铁多种维生素、产前用维生素,可导致恶心、呕吐、腹泻腹痛、休克、抽搐、昏迷(2)氯喹、奎宁、奎尼丁、羟化氯喹 这些是抗疟疾药物,奎尼丁还用于抗心律失常(房颤),羟化氯喹还用于关节炎和狼疮。可导致昏迷、抽搐、心脏节律异常及休克(3)降压药物 可乐定、盐酸可乐定可乐定还用于儿童注意力缺陷性多动症(attention deficit hyperactivity disorder ,ADHD),更小的姊妹们可能误食。可导致昏迷、低血压、心动过缓(4)磺脲类降糖药 用于2型糖尿病,可致幼儿低血糖和昏迷(5)三环类抗抑郁药 包括盐酸丙咪嗪、去甲丙吡嗪、阿密曲替林(Tofranil, Desipramine and Amytriptyline),可导致幼儿昏迷、抽搐、心律异常(6)林丹(Lindane) 外用液体,用于治疗疥疮和头虱,幼儿误食一匙即可导致抽搐(7)苯乙哌啶/阿托品 止泻药,可致呼吸抑制和昏迷(8)倍他受体阻滞剂 减慢心率药物,包括普萘洛尔、卡维地洛、阿替洛尔、拉贝洛尔、那多洛尔、美托洛尔。可导致幼儿严重低血压和过缓(9)二氧二甲基嘌岭(Theophylline)用于哮喘和慢阻肺,已少用,现在偶用于刺激早产儿呼吸。可致抽搐和心律异常(10)钙通道阻滞剂 用于降压、扩血管、控制心率,包括维拉帕米、地尔硫卓、尼非地平、尼卡地平、非洛地平、伊拉地平、氨氯地平、尼索地平、苄普地尔。可致低血压和心动过缓(11)樟脑含樟脑的樟脑油、Ben-Gay Children's Rub and Vicks VapoRub等都是皮肤外有,误食可致抽搐(12)冬青油(水杨酸甲酯) 含阿司匹林,含于擦剂(如Ben-Gay),皮肤外用,幼儿一匙可致命(13)鼻喷剂及眼药水有些含有可乐定,吞服后有相同危险(14)苯佐卡因 牙药及止痒药,误食一匙即可导致血液氧携带障碍,使儿童变蓝from:http://www.intelihealth.com/IH/ihtIH/WSIHW000/8124/25875/312531.html?d=dmtContent
下文饮酒量以每周或每天的drink计算,1 standard drink (1 oz - 1.5 ounzes of ethanol)饮酒量和SCD的关系呈U型曲线 见下图,饮酒量和SCD的关系呈U型曲线,与不饮酒相比适当饮酒SCD显著减少,但是过多饮酒此作用也消失,如果酗酒猝死就会显著增加了饮酒量和非致命性MI减少呈线性关系 见下图,饮酒量增加,非致命性心梗(MI)减少,呈线性关系,与SCD的U型曲线不同Circulation. 1999;100:944-950
长RP心动过速包括房性心动过速(房速)、慢传导旁路参与的房室折返性心动过速及房室结折返性心动过速快慢型。鉴别诊断方法概述如下:(一)根据概率判断 长RP心动过速多为房速,而后二者均较为少见,因此如果仅仅从一份心动过速的心电图判断的话一般直接诊断为房速,当然不能完全排除后二者。(二)根据病史中多份心电图记录判断 房速患者在不同时间发作时可以因为神经活动不同、刺激迷走神经、抑制房室结传导的药物等的影响表现出房室文氏传导现象,可完全排除慢传导旁路参与的房室折返性心动过速,并且也几乎可以排除房室结折返性心动过速快慢型,参考多份发作时的心电图有时可以帮助确诊。(三)根据心动过速时P波形态特征判断 如果心动过速时下壁导联P波直立则可以排除房室结折返性心动过速快慢型,因为后者心动过速时快径前向传导、慢径逆向传导,因此下壁导联P波应该为负向。下壁导联P波正向的长RP心动过速只有两种可能,即房速和慢传导旁路参与的房室折返性心动过速。(四)电生理标测 电生理标测技术是长RP心动过速鉴别诊断的主要方法,包括很多技术:(1)心内心房激动顺序 偏心激动几乎可以排除房室结折返性心动过速快慢型,虽然有报告房室结折返性心动过速慢径出口位于左房侧壁者,但是较为少见。因此需要3者之间进行鉴别诊断者只见于心房激动顺序呈向心性者。(2)心室超速起搏后心房激动顺序的变化 如果心动过速时心房呈偏心激动,心室超速起搏下如果心房被夺获并且偏心激动不变则为房室折返性心动过速,可排除房速。(3)希氏束不应期内的心室RS2刺激技术 心动过速时希氏束不应期内的心室RS2刺激技术是最常用也最易理解的鉴别诊断刺激技术,希氏束不应期内的心室早搏刺激如果能够有重复地影响到心房的激动(包括使心房激动提前、使心房激动延迟及中止心动过速)则提示在房室之间除了房室结希氏束途径之外还有另外可逆行传导的通路,即房室旁路,长RP心动过速也就是慢传导旁路参与的房室折返性心动过速,并且可排除房速及房室结折返性心动过速快慢型。有时需要两个早搏刺激才能够影响心房激动,另外心动过速有时不易维持,需要辅助应用一些药物。阳性结果会受到旁路位置及心室起搏位置的影响。(4)希氏束旁刺激 希氏束旁刺激因起搏电压等的不同夺获成分也不同,较高电压时同时夺获希氏束与局部心室肌,适当电压时只夺获心室肌,二者体表心电图形态不同,心内激动顺序也不同。如果有房室旁路存在,则可见心房激动早于希氏束激动,则支持慢传导旁路参与的房室折返性心动过速。当然阳性结果也会受到旁路位置的影响。(5)比较心室心尖部刺激和心室基底部刺激的VA间期 基底部离房室环接近,房室旁路位于房室环,如果有房室旁路基底部刺激时VA间期应该短于心尖部刺激时的VA间期;基底部是浦氏系统终末部,如果没有房室旁路该处刺激时VA间期应该长于心尖部刺激时。同样,该技术也会受刺激部位和旁路部位的影响,刺激点邻近心动过速时心房激动最早部位最好。(6)心室超速起搏后反应 心室超速起搏停止后如果呈AAV关系则支持房性心动过速,另外如果心室超速起搏未能夺获心房节律也支持房速。(7)心室拖带刺激 心室内拖带刺激有进行性融合支持房室折返性心动过速,并且能够排除另外2种心动过速。(8)心内最早心房激动点位置 对于向心性心房激动顺序,如果快径部位心房激动最早一般可以排除快慢型房室结折返性心动过速。 小结:体表心电图在长RP心动过速鉴别诊断有些价值,但是主要是通过心内电生理标测进行鉴别诊断。对于心房激动顺序为偏心性者一般可排除房室结折返性心动过速,之后需要在房速和房室折返性心动过速之间进行鉴别诊断,后二者最简单的鉴别方法是进行心室超速起搏,如果心室起搏未夺获心房或者起搏后呈AAV关系则为房速,如果夺获心房且心房激动顺序不变则为房室折返性心动过速,当然RS2刺激也很有助于确定房室折返性心动过速;对于心房激动顺序为向心性者,需要在3种心动过速之间鉴别诊断,房室折返性心动过速可被RS2刺激特征性反应确定诊断,心室超速起搏后未夺获心房或者夺获心房但停止起搏后呈AAV关系者支持房速。
一、决奈达隆在期待中问世胺碘酮 (amiodarone) 是我们熟悉的经典III类抗心律失常药,具有多离子通道阻断作用,在多数心房颤动(房颤)患者中都能取得明显效果且安全性相对较好,是目前房颤患者药物复律及维持窦性心律的常用药物。但由于其半衰期长,起效及代谢都十分缓慢,对临床应用造成了不便。而其副作用,特别是甲状腺毒性,使许多合并甲状腺功能异常的房颤患者望而却步,另一方面更为麻烦的是导致新的甲状腺功能异常。因此,我们期待着效果更好而副作用更少的新型抗心律失常药,决奈达隆 (dronedarone)正是在这样的热切期盼中问世。决奈达隆是一种新型III类抗心律失常药,分别于2009年7月和12月在美国及欧洲获得批准上市。决奈达隆为苯唑呋喃衍生物,基本分子结构与胺碘酮类似,但不含碘基团,消除了其甲状腺毒性。决奈达隆的半衰期仅为24小时,较胺碘酮明显缩短。其药理作用机制也与胺碘酮相近,对包括钠、钾、钙通道在内的多数离子通道及β-肾上腺受体均有阻断作用,且达到相同效应时的剂量低于胺碘酮(详见表1)[1]。由于近期一些相关研究结果的公布,这个看似“完美”的抗心律失常药“新秀”在心功能不全患者中的应用成为了大家关注的热点。表1 决奈达隆的离子通道效应及其与胺碘酮的比较[1]电流研究材料决奈达隆胺碘酮评价INa人心肌细胞3μmol/L时阻断97%3μmol/L时阻断41%决奈达隆是胺碘酮的10倍ICa-L豚鼠心室肌细胞IC50=0.18μmol/L使用及频率依赖性阻断犬心室肌细胞10μmol/L时阻断76%兔房室结10μmol/L时阻断85%IKr豚鼠心室肌细胞IC50≤3μmol/LIC50=10μmol/L非电压依赖性阻断犬心室肌细胞10μmol/L时阻断97%非洲爪蟾卵母细胞IC50=9.2μmol/L哺乳动物细胞系统IC50=59nmol/LIC50=70nmol/L电压依赖性、非使用依赖性阻断IKs豚鼠心室肌细胞IC50=10μmol/LIC50>30μmol/L电压依赖性、时间、频率依赖性、非使用依赖性阻断非洲爪蟾卵母细胞100μmol/L时阻断33%克隆人KCNQ1/KCNE1Ito犬心室肌细胞10μmol/L时无效心肌梗死后心室肌细胞1μmol/L增加20%IK1豚鼠心室肌细胞IC50>30μmol/LIC50=30μmol/LIK-ACh豚鼠心房肌细胞IC50=10nmol/LIC50=1μmol/L决奈达隆是胺碘酮的100倍兔窦房结细胞IC50=63nmol/Lβ-肾上腺受体兔心脏IC50=1.8μmol/LIC50=8.7μmol/L剂量依赖性,非竞争性阻断;激动剂诱导的腺苷酸环化酶增加亦被抑制IC50指阻断50%电流时的浓度;ICa-L指L型钙通道电流;IK-ACh指乙酰胆碱激动钾电流;IK1指内向整流钾电流;IKs 指慢激活延迟整流钾电流;IKr指快激活延迟整流钾电流;INa指峰内向钠电流。二、决奈达隆在心房颤动患者转复及维持窦性心律方面的疗效得到肯定早期关于决奈达隆的临床研究主要关注于其对房颤患者窦性心律的维持作用。发表于2003年的DAFNE研究 (Dronedarone for prevention of atrial fibrillation: A dose-ranging study) 入选了199名成功电复律的持续性房颤患者,这些患者中恢复窦性心律后服用决奈达隆者平均复发时间为56日,明显长于安慰剂组的5.3日[2]。该研究还指出800mg/日(400mgBid)为最佳剂量,增加剂量并不能增强效应。而于2007年发布的EURIDIS and ANDONIS研究 (Dronedarone for Maintenance of Sinus Rhythm in Atrial Fibrillation or Flutter) 将该药的应用进一步扩大于除永久性房颤以外的各类房颤及房扑并也得出了决奈达隆在维持窦性心律方面优于安慰剂的结果[3]。上述两个研究还发现,决奈达隆在房颤复发时对于心室率的控制也有一定作用[2,3]。在此基础上,专门针对该药用于永久性房颤以控制心室率的ERATO研究 (Dronedarone for the control of ventricular rate in permanent atrial fibrillation: the Efficacy and safety of dRonedArone for the cOntrol of ventricular rate during atrial fibrillation study) 于次年公布了阳性结果。在为期6个月的研究中,决奈达隆组患者不仅具有良好的用药耐受性,无论其24小时动态心电图得出的平均心率还是最大运动心率均较安慰剂组明显降低[4]。通过与安慰剂的对比,上述研究显示了决奈达隆作为抗心律失常药,在控制心律及心率方面的有效性和安全性,但这些研究均把心力衰竭(心衰)(NYHA III-IV级)设定为其排除标准之一。在与胺碘酮相比较的荟萃分析中,决奈达隆的效果要劣于胺碘酮,但前者的副作用相对较少[5]。近期发布的DIONYSOS研究 (A Short-Term, Randomized, Double-Blind, Parallel-Group Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Dronedarone versus Amiodarone in Patients with Persistent Atrial Fibrillation) 也支持这一结果[6]。2010年欧洲心血管病学会相关指南已经把决奈达隆作为房颤治疗的一线用药,其用于无用药禁忌证患者节律控制的证据等级为IA级,在心率控制中也被推荐[7]。三、决奈达隆在改善预后方面的作用——一把双刃剑上述关注决奈达隆药理作用的研究多数获得了可喜的结果,在此基础上,关于决奈达隆改善预后的研究相继问世。由于III类抗心律失常药的多离子通道阻断及肾上腺受体阻断作用,推测其可能有预防心衰患者恶性室性心律失常发生的作用,从而减少这类患者的心源性猝死。上世纪末公布的关于胺碘酮减少心肌梗死后心功能不全患者死亡率的EMIAT研究 (Randomised trial of effect of amiodarone on mortality in patients with left-ventricular dysfunction after recent myocardial infarction: EMIAT. European Myocardial Infarct Amiodarone Trial Investigators) 虽然与安慰剂相比在主要及次要终点事件上没有得到阳性结果,但使心律失常死亡下降了35%[8]。基于这一理论,一些研究者设计了ANDROMEDA研究 (Antiarrhythmic Trial with Dronedarone in Moderate-to-Severe Congestive Heart Failure Evaluating Morbidity Decrease),旨在研究决奈达隆是否可以改善中重度心衰患者的预后,所以该研究入选的均为新发的或未完全控制的不稳定心衰患者,NYHA分级III-IV级,即被前面的大型研究排除的那部分患者[9]。遗憾的是,该研究没有得到阳性结果,甚至没能得到像EMIAT研究那样的无差别结果。预期2年的研究因决奈达隆组的死亡率明显高于安慰剂组而在首位患者入组7个月后提前终止。进一步分析显示,该研究中与死亡关系最密切的是低室壁运动指数 (wall-motion index) 和决奈达隆的应用,即决奈达隆在这部分患者中可以导致心衰的恶化。由于该研究结果的公布,决奈达隆上市后美国食品药品管理局的相关处方建议中在明显位置特别标出决奈达隆禁用于NYHA IV级或不稳定的NYHA II-III级患者[10]。欧洲药监局 (European Medicines Agency, EMA) 也明确指出该药在心功能NYHA IV级、新发或不稳定的III级及LVEF≤35%患者中的应用为禁忌[11]。排除了上述心衰患者,近期的ATHENA研究 (Assess the Efficacy of Dronedarone for the Prevention of Cardiovascular Hospitalization or Death from Any Cause in Patients with Atrial Fibrillation/Atrial Flutter) 显示了决奈达隆在房颤及心房扑动(房扑)患者中对预后的改善作用,也被赛诺菲-安万特 (Sanofi-Aventis) 公司称为是里程碑式的研究[12]。该研究入选的患者为至少同时合并1项危险因素,如年龄≥70岁、应用至少2种不同类别降压药治疗的高血压、糖尿病、脑卒中病史、短暂性脑缺血发作、体循环栓塞、左房直径≥50mm或左心室射血分数 ≤40%的阵发性或持续性房颤或房扑患者,而永久性房颤是其排除标准之一[13]。该研究共入选4544人,其中包括一部分心功能不全患者。入选者中LVEF≤35%者占3.9%(179人),LVEF≤45%者占11.9%(179人),有NYHA分级II-III级心衰病史者占21.2%(979人)。研究显示,应用决奈达隆组患者因心血管疾病住院率或死亡率显著低于安慰剂组,且针对心功能不全患者的亚组分析可以得到相同的结果。对于严重及不稳定心衰患者的排除可能是该研究得到与ANDROMEDA研究不同结果的原因之一。基于该研究,美国FDA把甚至把降低阵发性及持续性房颤或房扑患者心血管病住院率作为决奈达隆的处方指证之一[10]。四、雅典娜并不总是“智慧”——PALLAS研究提前终止在ATHENA研究结果的支持下,赛诺菲-安万特公司在去年推出了针对改善永久性房颤患者预后的研究,并将其同样以希腊神话中智慧女神帕拉斯·雅典娜 (Pallas Athena) 的名字命名为PALLAS研究 (Permanent Atrial fibriLLAtion Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy) ,以进一步显示其与ATHENA研究的相似性及关联性[12]。该研究为双盲安慰剂对照研究,其入选标准为无复律指征的永久性房颤及房扑患者,即在ATHENA研究中被排除的那部分患者,并同样要求受试者至少同时合并1项危险因素,如冠状动脉疾病、既往脑卒中或TIA病史、有症状的心衰、LVEF≤40%、外周动脉阻塞性疾病、年龄≥75岁且同时患有高血压及糖尿病。研究的排除标准包括有复律指征的阵发性或持续性房颤或房扑患者以及心功能NYHA IV级或不稳定的III级患者。研究者认为,该研究的入选及排除标准与ATHENA相似,故应该可以得出阳性结果。该研究计划入选10,800名患者,并预计于2011年8月终止入选。但与ANDROMEDA研究相似,PALLAS研究在今年7月入选了3149名患者后因用药组不良事件发生率的升高而被迫提前终止[14]。不久前刚刚公布的研究结果显示,该研究终止前入选的患者中合并充血性心衰者占69%,而LVEF≤40%者占20.7%。研究终止时,决奈达隆组首要终点事件(脑卒中、心肌梗死、体循环栓塞及心血管原因死亡)发生率是安慰剂组的2.29倍,其中脑卒中及心血管死亡贡献最大[15]。在赛诺菲-安万特公司终止PALLAS研究的通知发出后,EMA也将决奈达隆的应用仅限于阵发性或持续性房颤成功复律后窦性心律的维持[16]。近似的入选人群为什么没能得到相似的结果?关于这个问题,不同研究者持有不同观点。PALLAS研究的研究者在公布结果的同时在讨论部分中分析,使决奈达隆组心血管死亡增加的主要原因并非心衰,而是心律失常,这可能与决奈达隆对地高辛血药浓度的影响有关。数据分析显示,决奈达隆组患者平均血药浓度为1.2ng/ml,高于对照组的0.8ng/ml,而1.2ng/ml或更高的地高辛血药浓度本身就可以使心血管原因死亡增加。但对于决奈达隆组脑卒中发生率的升高,研究者还不能做出解释。虽然决奈达隆组受试者平均国际标准化比值 (INR) 略低于对照组,但研究者认为这不足以解释脑卒中的明显增加[15]。Nattel[17]在同一天发表的评论中表达了不同观点。他认为,地高辛血药浓度的增加是不能完全解释其结果的,因为该研究中只有大约30%的患者合并应用了地高辛且该研究也没有给出服用及不服用地高辛亚组间比较的结果,故PALLAS研究与ATHENA研究取得不同结果的真正原因还不清楚。其实我们可以发现,PALLAS研究与ATHENA研究最大的不同就在于其针对的是不具备复律指征的永久性房颤患者,即入选人群的差异。ATHENA研究获得阳性结果的原因在该文讨论部分中考虑为决奈达隆对心律的维持及心率的控制作用[13]。即便PALLAS研究获得了阳性结果,维持窦性心律也显然不会成为其原因,其可能获的阳性结果的理论基础应当是决奈达隆对心室率的控制及其β-肾上腺受体阻断作用,而这实际与ANDROMEDA研究可能获益的理论依据是相似的。此外,流行病学数据显示,房颤患者中合并心衰的概率本身就较一般人群高。欧洲心血管病协会 (European Society of Cardiology, ESC) 2010年房颤治疗指南参照AFNET研究 (The Registry of the German Competence NETwork on Atrial Fibrillation: patient characteristics and initial management) 指出,30%的房颤患者合并心功能不全,且其比例在阵发性、持续性及永久性房颤中依次递增[7,18]。从PALLAS研究现有数据可以看出,该研究入选者中心衰比例较ATHENA为高,也与上述流行病学数据相符。鉴于ANDROMEDA研究的结果,决奈达隆对心衰患者有使其心功能恶化的可能,所以PALLAS研究的结果实际在研究开始前就可以被预计,研究被提前终止应该说也不是意外。看来,智慧女神也并非总是“智慧”的。表2 决奈达隆部分大型临床研究小结研究名称研究性质研究内容公布时间结果评价DAFNE[2]安慰剂对照药效研究199名持续性房颤患者成功电复律后随访6个月观察复发时间2003年8月决奈达隆组房颤复发时间较安慰剂长,未发现甲状腺副作用及致心律失常作用,最佳剂量为800mg/日决奈达隆在持续性房颤患者电复律后具有维持窦性心律作用,副作用小且找到了最佳剂量EURIDIS and ANDONIS[3]安慰剂对照药效研究828名在入选前至少维持窦性心律1小时的房颤患者(除外永久性房颤)随访12个月观察复发时间2007年9月决奈达隆组房颤复发时间较安慰剂长且复发时心室率较安慰剂组慢决奈达隆在除永久性房颤的房颤患者中具有维持窦性心律及控制复发心室率作用ANDROMEDA[9]安慰剂对照预后研究预计入选1000名因新发心衰或心衰加重住院患者,预期随访2年比较全因死亡及因心衰住院率2008年6月入选627人,首位患者入组7个月后因决奈达隆组死亡率明显高于安慰剂组提前终止决奈达隆增加严重或不稳定心衰患者死亡率ERATO[4]安慰剂对照药效研究174名永久性房颤患者随访6个月观察心室率控制情况2008年9月决奈达隆组24小时平均心率及最大运动心率低于安慰剂组决奈达隆对永久性房颤患者具有控制心室率作用ATHENA[13]安慰剂对照预后研究4544名至少合并1项危险因素的阵发性或持续性房颤或房扑患者平均随访21个月比较心血管死亡及住院率2009年2月决奈达隆组患者因心血管疾病住院率或死亡率显著低于安慰剂组决奈达隆在合并危险因素的阵发性或持续性房颤或房扑患者中具有改善预后作用DIONYSOS[6]药效对比研究504名持续性房颤患者随机服用决奈达隆或胺碘酮随访12个月观察复发及副作用2010年6月决奈达隆组房颤复发多于胺碘酮组,但副作用少于后组决奈达隆在维持窦性心律方面效果劣于胺碘酮,但副作用相对较少PALLAS[15]安慰剂对照预后研究预计入选10,800名至少合并1项危险因素的房颤或房扑患者随访比较心血管事件及非预期的心血管原因住院或死亡率2011年11月入选3149人因决奈达隆组脑卒中及心血管死亡高于安慰剂组提前终止决奈达隆用于不具备复律指征的永久性房颤患者不安全五、结语决奈达隆作为新型III类抗心律失常药,在心房颤动或心房扑动患者维持窦性心律方面有一定作用,尽管效果不及胺碘酮,但由于其副作用相对胺碘酮少,对于无禁忌症的患者可考虑应用作为一线抗心律失常药物选择,而心功能NYHA分级IV级或不稳定的心衰患者应为禁忌。决奈达隆虽然具有一定的控制心室率作用,但鉴于其安全性,不应被用于永久性房颤,目前其应用应仅限于复律后窦性心律的维持。参考文献[1] Patel C, Yan GX and Kowey PR. 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